Bevor er hauptberuflich als Schriftsteller tätig wurde, arbeitete António Lobo Antunes in seiner Heimatstadt Lissabon lange als Arzt. Nach dem Schulabschluss hatte er Medizin studiert und sich zum chirurgischen Facharzt ausbilden lassen.

1968 wurde er zum Wehrdienst einberufen und nach Angola abkommandiert, dort arbeitete er lange Zeit als Militärarzt und kümmerte sich um die psychiatrische Behandlung der portugiesischen Soldaten. Im Anschluss spezialisierte er sich auf Psychiatrie. Bis 1985 arbeitete er als Chefarzt in einem psychiatrischen Krankenhaus in Lissabon.

In der Zeit der Salazar-Diktatur war Lobo Antunes der Kommunistischen Partei beigetreten, er saß wegen seines politischen Bekenntnisses zeitweise im Gefängnis.

Seine Erfahrungen aus der Militär- und Gefängniszeit verarbeitete er in dem 1979 erschienenen Debütwerk »Elefantengedächtnis« sowie in dem Roman »Einblick in die Hölle«. In beiden Büchern blickte Lobo Antunes kritisch auf den eigenen Berufsstand. Er sah ihn als Teil des inzwischen gestürzten Regimes.

Immer wieder beschäftigte er sich jedoch auch mit Portugals Kolonialvergangenheit; etwa in dem autobiografisch gefärbten Roman »Der Judaskuss«, der ihm seinen internationalen Durchbruch bescherte.

In seinen oft monologisch angelegten Werken, in denen er ganze Seiten lang keine Punkte setzte, zog er immer wieder große zeitgeschichtliche Bögen und verband sie mit einer inneren, reflektierenden Stimme. Als Großwerk gilt »Die natürliche Ordnung der Dinge« aus dem Jahr 1992. Der Roman bildet die Zeitspanne von der Salazar-Diktatur über die Nelkenrevolution bis zu der Modernisierung Portugals nach dem Eintritt in die EU ab.